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Medicamentos Biologicos Sem Int Dr Jose Josan Parte I

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    14-Jan-2015

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Seminario internacional: La Biotecnologa y la salud: Retos y Desafios Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH) Universidad Autnoma de Mxico (UNAM)

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  • 1. www.josejosan.com Jos Josan Aguilar MD, MBA Miembro del Consejo Consultivo de la Fundacin Instituto Hiplito Unanue (FIHU) Secretario General Electo de la Sociedad Peruana de Inmunologa (SPI) Especialista no acadmico en el rea de Dolor, Inmunologa y Oncologa Miembro de la Asociacin Peruana para el Estudio del Dolor (ASPED) - Capitulo Peruano de la International Association for the Study of Pain (IASP) Consultor senior de Gestin en Salud Ex Director Mdico Regional Laboratorios Grnenthal Oficina Regional Ecuador Ex Director Mdico Grnenthal Peruana Ex Director Mdico Roche Peru Ex Country Head Peru Investigacin Clnica Roche Medico Cirujano UNMSM Epidemilogo MBA en UPC / Universidad Catlica de Chile, mencin en Marketing y Administracin Estratgica de Compaas PhD candidate en Maastricht School of Management (Netherlands) CENTRUM Catlica del Per Coach Profesional Sistmico en proceso de certificacin por la International Coach Federation Docente de la UPCH: Diplomado en Derecho Farmacutico y Propiedad Intelectual. Docente Escuela de post Grado Universidad Peruana de Ciencias (UPC) Docente Escuela Pre Grado UPC, Facultad de ciencias de la salud. Escuela de nutricin Speaker Internacional en el rea de Medicamentos Biolgicos Miembro de la Asociacin Americana de Fisiologa
  • 2. Seminario internacional: La Biotecnologa y la salud: Retos y Desafios Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH) Universidad Autnoma de Mxico (UNAM) Generalidades del Sistema Nacional de Salud en Per y la Regulacin en materia de Biotecnologa Parte I Dr. Jos Josn www.josejosan.com www.medicamentosbiologicos.com
  • 3. www.josejosan.com Medicina Biolgica Donde estamos hoy? 250 medicamentos biotecnolgicos aprobados 380 indicaciones Ms de 900 productos biotecnolgicos en ensayos clnicos Ms de 100 enfermedades severas 3 Phrma, 2011 Report
  • 4. www.josejosan.com Medicinas Biotecnolgicas en Desarrollo Phrma, 2011 Report
  • 5. www.josejosan.com Datos Importantes Investigacin y Desarrollo Tiempo para desarrollar una droga = 10 a 15 aos I&D Costos 2010 $ 67.4 bill 2009 $ 65.9 bill 2008 $ 63.7 bill Valor de las medicinas Cncer: Desde 1980, la expectativa de vida para pacientes con cncer se incrementado en 3 aos, y 83% de esto es atribuido a nuevos medicamentos. Enfermedades cardiovasculares: De acuerdo a las estadsticas de 2010 la Asociacin Americana del Corazn (AHA), los ratios de muerte por enfermedad cardiovascular han cado en 28% entre 1997 y 2007 HIV/SIDA: Desde la aprobacin de los tratamientos antiretrovirales de 1995, las muertes por SIDA en EE UU han cado en mas del 75%Medicinas en Desarrollo 2010 = 3050 compuestos 2001 = 2040 compuestos Fuente: Pharma Profile 2013 Costo Desarrollo una molecula $ 1.2 billones
  • 6. www.josejosan.com Proceso de Investigacin y Desarrollo Fuente: Pharma Profile 2011
  • 7. www.josejosan.com Inversin Global en Investigacin y Desarrollo
  • 8. www.josejosan.com Tipos de Frmacos: Qumicos Frmacos Qumicos Hecos por sntesis qumica Pequeos, simples de bajo peso molecular Faciles de caracterizar y purificar Rgidos y de estructura estable Example shown: Valium
  • 9. www.josejosan.com Tipos de Frmacos: Medicamentos Biolgicos Medicamentos Biolgicos Sntesis biolgica usando segmentos de DNA de lneas celulares humanas, de bacterias o animales Moleculas grandes, heterogneas de alto peso molecular Estructura flexible y muy labil Dificiles de caracterizar y prurificar Proceso de manufactura muy complejo Ejemplos: rituximab, trastuzumab, bevacizumab
  • 10. www.josejosan.com La clula Generador de vida macroscpica
  • 11. www.josejosan.com Aspirin Estructura 3D entre un Quimico y un Anticuerpo Monoclonal Adapted from: Steven Kozlowski, Director OBP, FDA
  • 12. www.josejosan.com LOS PRODUCTOS BIOLGICOS Son protenas teraputicas.
  • 13. www.josejosan.com
  • 14. www.josejosan.com Proteinas Estructura Bsica
  • 15. www.josejosan.com ESPECIFICIDAD
  • 16. www.josejosan.com 1. ADCC Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo 2. CDC Citotoxicidad dependiente de complemento 3. Apoptosis C1q FcgR NK, Mo PMN CR3 iC3b IL-10 CD20 receptor Rituximab- Mecanismo de accin 3 principales va
  • 17. www.josejosan.com Biotecnologia aplicada
  • 18. www.josejosan.com Biotecnologa aplicada: Anticuerpos monoclonales La medicina biolgica a travs de los anticuerpos monoclonales est cambiando la historia natural de enfermedades catastrficas, como el cncer. Los anticuerpos monoclonales cumplirn 30 aos desde su invencin Cesar Milstein y otros colaboradores ganaron el Premio Nobel en Fisiologa y Medicina en 1984 por este concepto.
  • 19. www.josejosan.com
  • 20. www.josejosan.com No ms hibridomas Gen Humano Vector ADN
  • 21. www.josejosan.com Microheterogenicidad de la proteina Molecula pequea Medicamentos biolgico
  • 22. www.josejosan.com Complejidad de los Productos Biolgicos: Un ejemplo que muestra algunas modificaciones Adaptado desde: Steven Kozlowski; FDA (9.600)2 108 variantes potenciales K piro-E G D O D G O D piro-E Piro-Glu (2) K Trmino C Lys (2) D D D Deamidacin (3 x 2) O O Oxidacin de Metionina (2 x 2) G G Glicacin (2 x 2) Manosa Alta, G0, G1, G1, G2 (5) Sialilacin (5) 2 x 6 x 4 x 4 x 5 x 5 x 2 = 9.600
  • 23. www.josejosan.com Carter PJ. Nature Reviews Immunology 2006; 6: 343357 Glicosilacin: Importante modificacin de anticuerpos Pareja de unin Impacto potencial de la Interaccin modificante Afinidad o especificidad alterada de unin Menor o mayor actividad ADCC o CDC Farmacocintica alterada Antgeno Complemento FcgR FcRn Antgeno Antgeno Interaccin antgenoanticuerpo Fab Regin Fc VL VH CH1 CL CH2 N-acetilglucosamino bisectraio Glicosilacion cido Silico Galactosa N-acetilglucosamino Mannose Fucosa CH3 Asn297 Ncleo Variable VH VL
  • 24. www.josejosan.com Un Pequeo Cambio Puede Hacer una Gran Diferencia Ejemplo: funcin efectora de la inmunidad de una molcula de anticuerpo Glc NAc Man Gal Neu Ac/Gc Man Man Glc NAc Glc NAc Glc NAc Neu Ac/Gc Gal Asn (297) 4 41 1 1 1 11 4 42 2 2 23,6 3,6 1 1 3 1 6 Glc NAc Man GalGal Neu Ac/Gc Neu Ac/Gc Man Man Glc NAc Glc NAc Glc NAc Neu Ac/Gc Neu Ac/Gc GalGal Asn (297) 4 41 1 1 1 11 4 42 2 2 23,6 3,6 1 1 3 1 3 1 6 1 6 Presencia o ausencia de un residuo de azcar puede afectar la actividad biolgica (destruir las clulas blanco) Los cambios en la funcin efectora de la imunidad puede influir sobre la potencia, pero tambin afecta la seguridad del medicamento Adaptado desde M. Clark http://www-immuno.path.cam.ac.uk/~mrc7/ (ingresado, julio 2010)
  • 25. www.josejosan.com El proceso de produccin es altamente complejo El proceso es el producto Cada etapa de proceso de produccin confiere propiedades nicas que dan como resultado el producto biotecnolgico esperado Fermentacin Produccin de grandes cantidades Procesos de purificacin Formulacin Establecimiento de clulas por ingeniera gentica que produzcan el producto deseado Clonar el DNA delvector Transfer into host cell Celulas bacterianas o mamiferas que producen proteinas DNA vector Human gene
  • 26. www.josejosan.com Caso de Estudio: Imprevisibilidad: Por qu se necesitan estudios clnicos? La Experiencia Raptiva (Efalizumab) (1/3) Raptiva (Efalizumab) fue originalmente elaborado por XOMA y emple estudios Fase I/II y Fase III La elaboracin se transfiri de XOMA a Genentech Se realizaron cambios significativos en la elaboracin con la intencin de conservar la distribucin de las formas moleculares Se observaron diferencias analticas que se esperaba que fueran inconsecuentes
  • 27. www.josejosan.com Experiencia Raptiva (Efalizumab) (2/3) En un estudio de bioequivalencia, se observaron algunas diferencias en los parmetros de farmacocintica (FC): XOMA Genentech Relacin (G:X) AUCinf 27,9 36,9 1,324 AUCt 26,9 35,6 1,324 Cmax 3,59 4,22 1,175
  • 28. www.josejosan.com Prueba Clnica de Psoriasis: Menor respuesta PASI a Raptiva (Efalizumab) a pesar de las mayores concentraciones perifricas de medicamento 2,4% 38,9% 26,6% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Placebo (n=170) 1,0 mg/kg/wk XOMA material (n=162) 1,0 mg/kg/wk GNE material (n=369) Individuos(%) 75% mejorado
  • 29. www.josejosan.com Productos Biolgicos: ELEVADA COMPLEJIDAD Complejidad Inherente Tamao Estructura Fsico-qumica Heterogeneidad Complejidad Adicional Proceso de Manufacturacin Formulacin Manipulacin Va de Administracin La complejidad de los Productos Biolgicos hace imposible la elaboracin de copias idnticas