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    20-Oct-2018

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LAS MITOCONDRIAS EN LA HERENCIA MATERNA. EL CASO DE LA SORDERALAS MITOCONDRIAS EN LA HERENCIA MATERNA. EL CASO DE LA SORDERAgenoma mitocondrial representa nicamente el 0.00006% del material gentico; sin embargo, ste resulta indispensa-ble para la replicacin, transcripcin y sntesis de algunas protenas claves de los complejos respiratorios. El DNAmt tiene una frecuencia de mutacin 10 a 17 veces mayor que el DNA nuclear. Esto puede deberse a diversos factores, entre otros: la falta de mecanismos eficientes para reparar el DNAmt, la alta concentracin de radicales libres de oxgeno en la mitocondria y a la carencia de protenas del tipo de las histonas.Recientemente se han reconocido en las clulas auditivas citopatas mitocondriales que causan sordera. Esta es el defecto sensorial ms comn en los humanos y su origen puede ser gentico o ambiental o una combinacin de ambos. Aproximadamente 1 de cada 1000 nios pueden afectarse en etapas perinatales o en la niez temprana y casi un 30% de los adultos mayores de 65 aos sufre una prdida auditiva considerable. La sordera o anacusia puede ser sindrmica (que cursa con otras alteraciones sistmicas) o no sindrmica tambin llamada sordera pura. El mapeo gentico de la sordera se ha centrado en los genes codificados por el DNA nuclear; sin embargo, tambin puede ser heredada de la madre en forma no Mendeliana, relacionada con alteraciones en el DNAmt. En ambos casos la sordera puede ser sindrmica o no sindr-mica, por lo que se ha llamado genricamente Prdida auditiva heredada de la madre (PAHM). (3)La sordera de origen mitocondrial se presenta general-mente en la pubertad o en la primera juventud como una hipoacusia que empeora con el tiempo; sin embargo, su aparicin y grado de severidad vara, an dentro de la misma familia.El gran nmero de sorderas de tipo PAHM sugiere un papel muy importante de las mitocondrias en la funcin del odo interno y se ha postulado que cualquier alteracin en la produccin de ATP en las clulas sensoriales afecta principalmente al transporte inico del cual depende casi exclusivamente la fisiologa auditiva.La primera mutacin descrita en humanos que cursa con sordera no sindrmica fue la A1555G en el gen de la subunidad 12S del RNA ribosomal mitocondrial (mit RNAr 12S) del mit DNA. Esta mutacin es de particular inters al conferir cierta hipersensibilidad a los antibiticos aminoglicsidos (AG) como la estreptomicina (STP) que destruye a las clulas sensoriales del odo interno. La asociacin entre la A1555G y la PAHM se ha confirmado en multitud de familias en el mundo, en especial en aquellas de origen ibrico, asitico o rabe-israel. Esta mutacin En 1962 fue Luft quien introdujo el concepto de miopata mitocondrial al describir las anomalas musculares, morfolgicas y bioqumicas que se observaron en un caso clnico caracterstico de disfuncin mitocondrial. Despus se comprob que los rganos con clulas altamente diferenciadas que tienen mayor cantidad de mitocondrias y demanda energtica, como las musculares o las del cerebro, son las que se afectan con ms frecuencia. Otros estudios demostraron alteraciones en otros rganos y sistemas por lo que en la actualidad se prefiere usar el trmino citopata mitocondrial.La totalidad del DNA mitocondrial (DNAmt) provie-ne del vulo y por tanto se ha pensado que se hereda slo de la madre. Esto implica que no est sujeto a un proceso llamado recombinacin. Este concepto se ha cuestionado ltimamente, ya que se han encontrado secuencias deriva-das de la madre y del padre con tcnicas de PCR en un paciente con desrdenes mitocondriales (1), mientras que en otros sto no aparece (2). En cualquier caso, sera necesario demostrar que estas secuencias son heredadas por la progenie para validar esta afirmacin.El DNAmt presenta mutaciones espontneas, algunas de las cuales son inocuas, es decir no son patolgicas y tienden a perpetuarse en un mismo individuo e incluso en grupos. A estas mutaciones inocuas se les denomina polimorfismos los que tienen caractersticas antropolgicas regionales y aparecen en las mitocondrias de todas las clulas del organismo. Las mutaciones patolgicas del DNAmt generalmente son heteroplsmicas (copias con mutacin y sin mutacin conviven en cada clula) y pueden ser de dos tipos: uno, caracterizado por la ablacin o prdida de un segmento de las cadenas circulares del genoma mitocondrial, generalmente de presentacin espordica; y el otro, de tipo puntual donde slo se substitu-ye una base nitrogenada por otra. El DNA mitocondrial (DNAmt) humano es una molcula circular pequea de dos cadenas con 16,569 bases que se replica y se transcribe usando un origen de replica-cin y un promotor para cada una de las dos cadenas. Cada mitocondria posee de 2 a 10 copias de su propio genoma y pueden existir ms de 10,000 copias de DNAmt por cada clula somtica. El DNAmt humano tiene 37 genes que codifican para dos RNAs ribosomales (RNAr) el 16S y el 12 S, veintids para sendos RNAs de transferencia (RNAt) y trece para genes estructurales. Los 13 genes estructurales del DNAmt codifican slo para 13 de los polipptidos que participan en la fosforilacin oxidativa. En proporcin a la cantidad de informacin gentica total del ser humano, el REB 23 (3): 123-124, 2004 123altera la estructura de la subunidad mit RNAr 12S de tal manera, que se impide la iniciacin de la sntesis mitocon-drial de protenas, lo cual es exacerbado en presencia de AG. En ausencia de AG se acta en paralelo con alteracio-nes de genes probablemente de origen nuclear.Se ha identificado esta mutacin en mitocondrias de fibroblastos y linfocitos. En condiciones normales estas clulas no se alteran por incubacin con AG, por lo que una explicacin a la especifidad ototxica de los AG puede ser, que stos se acumulan solamente en el odo interno. Este hallazgo es de singular importancia puesto que es posible que en pacientes con hipersensibilidad a los AG, tambin exista mutacin en fibroblastos y linfocitos, lo que facilita-ra su deteccin en una muestra de sangre.Dado que la poblacin mestiza mexicana tiene antecedentes tnicos en los grupos mencionados, se determin la presencia de la mutacin A1555G y de otras (961delT y A7445G) en individuos sometidos a tratamien-to con AG. La deteccin se realiz en DNA de sangre total por PCR y restriccin enzimtica. Se trabaj con 4 grupos: a) individuos sanos normales, b) pacientes tratados con AG que presentaban arreflexia vestibular, c) con sordera e hipersensibilidad a AG y d) con dao coclear por etiologa desconocida. En ningn caso se detectaron estas mutacio-nes; sin embargo, en el asa D (D-loop), contiguo al gen phedel tRNA y a la regin 5' de la subunidad mit RNAr 12S se detectaron varios polimorfismos en los individuos con arreflexia vestibular que podran estar asociados a la hipersensibilidad a los antibiticos. Cuando las secuencias donde se hallan estos polimor-fismos se alinearon con las conocidas para grupos europeo, amerindio u oriental una regin C-C-C-C era distinta, por lo que es probable que el mexicano constituya un grupo diferente, lo que sera muy til en Medicina Genmica.Resumen de trabajo presentado en el XII Congreso de la Asiciacin de Profesores de Bioqumca. Financiado parcialmente por CONACyT (38952-M)Dra. Graciela Meza Ruz, Instituto de Fisiologa Celular, UNAM. gmeza@ifc.unam.mxREB 23 (3): 123-124, 2004124Contenido123124

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